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Störungen der neuroimmunoendokrinologischen Balance\

Chronisches Erschöpfungssyndrom (CFS) und Fibromyalgie (FMS)\ Auszüge aus einem Artikel über neue therapeutische Ansätze mit Phytocortal N\ Das chronische Erschöpfungssyndrom (chronicfatigue- Syndrom = CFS) und die Fibromyalgie (FMS) sind aufgrund ihres komplexen Symptomenbildes für jeden Therapeuten eine Herausforderung. Pathophysiologisch scheinen Störungen neuroendokriner und immunologischer Regulationen verantwortlich zu machen sein.\ Einleitung\ Das chronische Müdigkeitssyndrom (CFS) und Fibromyalgiesyndrom (FMS) sind als Varianten einer umfassenden Gesundheitsstörung, des CMI (Chronic Multisystem Illness), mit Störung neuro-endokriner und immunolgischer Regulationssysteme anzusehen, zu denen auch das MCS (Multiple Chemikalien- Sensitiviät) gehört. 5,6 Diese klinischen Symptomkomplexe sind häufig mit einer Vielzahl funktioneller, vegetativer und psychischer Beschwerdebilder assoziiert. Hierzu zählen u.a.: Migräne, Reizdarmsyndrom, Restless-legs-Syndrom, Adipositas, Raynaud-Syndrom, prämenstruelles Syndrom (PMS), Burn-out-Syndrom, reaktive Depression, Temporomandibuläres Syndrom, Aufmerksamkeitsdefizit- Syndrom (ADS/ADHS), Angst- und Schlafstörungen. 3,4,5,6\ Die Zahl der Betroffenen wird allein in Deutschland auf etwa 0.8 bis 1.5 Millionen geschätzt, in den USA geht man derzeit von ca.15 Millionen Erkrankter aus. Das Manifestationsalter variiert vom frühen Schulalter bis zum 50. Lebensjahr (Altersgipfel zwischen dem 25 und 50. Lebensjahr). Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männner. 3,4 Kennzeichnend für das CFS ist eine ausgeprägte physische und psychische Erschöpfung, die ohne adäquate Belastung auftritt und sich durch Schlaf oder längere Ruhephasen nicht regenerieren lässt. Sie hält über mehr als 6 Monate an und mindert die gewohnten gesellschaftlichen und beruflichen Aktivitäten nachhaltig um mehr als 50 %. 15,16 Beim FMS kommen chronische Muskel- und Sehnenbeschwerden sowohl in Ruhestellung als auch in Bewegung hinzu (s. Definition FMS nach dem American College of Rheumatology). 3,4,12\ \ Aufbau hormoneller Regelkreise, neuroendokrine Funktionsachse\ Ein Regelkreis entsteht dadurch, dass ein Regler (z.B. endokrine Drüse) eine Information über den Zustand einer zu beeinflussenden Regelgröße erhält, diese mit einem eingespeicherten oder eingegebenen Sollwert vergleicht und im Falle einer Abweichung Korrekturmaßnahmen mit Hilfe von Stellgrößen (z.B. Hormonausschüttung) trifft. Die Eigenschaft eines Regelkreises, auf eine Abweichung der Regelgröße vom Sollwert mit einer entgegengesetzt wirkenden Stellgröße zu reagieren, wird als negative Rückkopplung bezeichnet. Durch negative Rückkopplung wird die Regelgröße nahe dem Sollwert stabilisiert. 28,30 Eine Besonderheit des Aufbaus hormoneller Regelkreise besteht darin, dass die Hormonausschüttung\ \ endokriner Drüsen häufig selbst Gegenstand der Regelung durch andere Hormone ist. In der hierarchischen Organisation werden periphere effektorische Hormondrüsen (Nebenniere, Schilddrüse, Sexualorgane) von den glandotropen Hormonen des Hypophysenvorderlappens gesteuert, deren Ausschüttung wiederum von neurosekretorisch im Hypothalamus gebildeten Freisetzungshormonen („releasing hormones“) und Hemmungshormonen („inhibiting hormones“) kontrolliert wird. Die effektorischen Hormone wirken über eine kurze Rückkopplungsschleife auf die Freisetzung glandotroper Hormone und über eine lange auf die hypothalamischen Releasing-Hormone zurück. Ein übergeordneter Einfluss auf das hierarchische System wird durch das Großhirn (insbesondere Frontalhirn und limbisches System) ausgeübt, wobei der nerval beeinflusste Hypothalamus das Bindeglied darstellt. Zu berücksichtigen ist ferner, dass die meisten Regelkreise nicht isoliert tätig sind. Sie besitzen Abschnitte, die auch Bestandteil anderer Regelkreise sind. Durch diese Querverbindungen entstehen komplexe Regelsysteme, die zur Folge haben können, dass ein medikamentöser Eingriff in einen Bereich ungewollte Wirkungen in anderen Regelkreisen auslösen kann. 17,30\ Releasing Hormone des Hypothalamus:\ CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon), TRH (Thyreotropin-Releasing-Hormon) und GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)\ Glandotrope Hormone der Adenohypophyse:\ ACTH (adrenokortikotropes Hormon), TSH (thyreotropes Hormon), LH-ICSH (luteinisierendes und die interstitiellen Zellen des Hodens stimulierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon).\ \ Effektorische Hormone der Adenohypophyse:\ STH (somatotropes Hormon) und Prolaktin. Effektorische Hormone der Neurohypohyse: ADH (antidiuretisches Hormon) und Oxytocin. Hormone des Nebennierenmarks:\ Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin Hormone der Nebennierenrinde:\ Glukokorticoide(Cortisol), Mineralkorticoide (Aldosteron), Androgene und Östrogene. Die Hypothalamus (HPT) – Hypophysenvorderlappen (HVL) – Nebennieren – Achse hat als neuroendokrine Funktionsachse vorrangig die Aufgabe der Stressbewältigung, d.h. Anpassung des Organismus an physische und psychische Belastungssituationen. Sie umfasst die Stresshormone CRH, Cortisol und Adrenalin. Letztere werden in den Nebennieren gebildet, Cortisol in der Nebennierenrinde (NNR) und Adrenalin im Nebennierenmark (NNM). Unter Stress kommt es außerdem zur Freisetzung der nachfolgenden Neurotransmitter aus Nervenzellen: Noradrenalin, Dopamin, Serotonin, GABA und Glutamat sowie weitere Aminosäureabkömmlinge und Substanz P. Sympathisches Nervensystem und endokrines System sind auf der Ebene des Hypothalamus sowie im Hirnstammbereich eng miteinander verknüpft. Cortisol, das wichtigste Stresshormon, wird durch CRH aus dem paraventrikulären Kernbereich des Hypothalamus gesteuert, das ACTH aus dem Hypophysenvorderlappen mobilisiert. ACTH stimuliert die Cortisolsekretion der Nebennieren. Dieser Regelkreis unterliegt der Rückkopplung, da der Anstieg von Cortisol die CRH- und ACTHAusschüttung hemmt.\ CRH führt in Stresssituationen zudem zur Freisetzung von Noradrenalin aus dem Locus coeruleus, CRH-positive Neuronen finden sich über das ganze ZNS verteilt. Extrahypothalamische CRH-Neurone sind für die autonomen und psychischen Komponenten der Stressreaktion zuständig. Sie haben Einfluss auf die Steuerung des Essverhaltens, der Energiebereitstellung, der Immunantwort (CRH2- Rezeptoren auf Immunzellen) sowie der Motivation und Gemütslage. Wichtig: Die extrahyhypothalamische CRH-Sekretion wird durch Glukocorticoide nicht beeinflusst. 17,28,30 Die Sekretion des Glukocorticoids Cortisol unterliegt einer physiologischen Tagesrhytmik: Die maximale Tageskonzentration findet man morgens zwischen 7.00 und 8.00 Uhr. Im Laufe des Tages fällt die Hormonkonzentration dann zunehmend bis auf ein abendliches Minimum ab. In Belastungssituationen steigt die Konzentration kurzfristig deutlich an. Die Katecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin werden im Nebennierenmark synthetisiert. Dopamin ist die Vorstufe von Noradrenalin und Adrenalin und einer der wichtigsten Neurotransmitter im ZNS. Dopamin steht in Interaktion mit Serotonin und wirkt zentral stimulierend. Zudem steuert das Hormon die Motorik, Motivation und geistige Wachheit. Chronische Dopaminstimulation und Serotoninmangel führen zu zentraler Erschöpfung. 17,28,30\ Neuroendokrine Reaktionen auf akuten / chronischen\ Stress\ Wissenschaftliche Untersuchungen in der Vergangenheit haben gezeigt, dass physische und\ \ psychische Belastungen zu signifikanten neuroendokrinen, hormonellen und immunolgischen Reaktionen führen können. Dabei dienen Hormone, Neurotransmitter und Zytokine als Signalvermittler in einem komplexen Netzwerk, das nicht nur der Steuerung einzelner Organfunktionen dient, sondern als ein integriertes Kommunikationssystem fungiert mit Reizvermittlung über Blutbahn, Nervenbahnen und Extrazellulärraum. 2,9,14,15,3,4,5 Es ist der Verdienst von Pischinger, der diese Vernetzung bereits Mitte des letzten Jahrhunderts frühzeitig erkannt und im „System der vegetativen Grundregulation“ beschrieben hat. Später hatte Heine wesentlichen Anteil an der morphologischen und funktionellen Aufarbeitung dieses Systems, was die Grundlagen für die Entwicklung und Funktionsweise der heute praktizierten Naturheilverfahren darstellt. Die neuroimmunologische Forschung hat die Vernetzung neuroendokriner und immunologischer Regelkreise, das Zusammenspiel von Körper, Geist und Seele in den letzten Jahrzehnten durch neue wissenschaftliche Erkenntnisse bestätigt. So konnte in den 70er Jahren erstmals gezeigt werden, dass das autonome sympathische System und das neuroendokrinologische System Immunreaktionen beeinflussen können. 2,6,7,14,15,18 Weitere Erkenntnisse bezüglich der Koevulotion neurohormonaler und immunologischer Regelsysteme folgten. Die Pscho- Neuro-Endokrino-Immunologie wurde als neuer wissenschaftlicher Bereich entdeckt. Sie beschäftigt sich mit den Wechselbeziehungen zwischen Nervensystem, Endokrinum, Immunsystem und Psyche. Eine Vielzahl von Gesundheitsstörungen sind nach neuesten Erkenntnissen auf akute oder chronische Störungen des neuroendokrinen Kommunikationssystems zurückzuführen.3,4,5,6,18,20,23,24,15 Unter akuter physischer oder psychischer Belastung werden neben Noradrenalin (Locus coeruleus des Gehirns) auch Adrenalin, Dopamin und Serotonin ausgeschüttet. Noradrenalin stimuliert die Bildung von CRF (Corticotropin Releasing Faktor) im Hypothalamus (HPT). CRF aktiviert über ACTH aus dem Hypophysenvorderlappen (HVL) die Ausschüttung von Cortisol aus der Nebenniere (NNR). Dopaminerge, adrenerge und serotinerge Signale modulieren die Cortisolwirkung auf Rezeptorebene. 3,4,26,27 Unter chronischer Stressbelastung mit kontinuierlicher Ausschüttung von Neurotransmittern und CRF/Cortisol kommt es zu tiefgreifenden Veränderungen der neuroendokrinen Stressantwort. Es entwickelt sich ein ausgeprägter funktioneller Mangel an Monoamin-Neurotransmittern (Noradrenalin, Dopamin, PEA, Serotonin). Ursachen sind eine  zunehmende Hemmung des Transmitter-Turnovers, ein erhöhter Verbrauch sowie eine Desensibilisierung der postsynaptischen Monaminrezeptoren. Das Defizit an Serotonin führt zu unterschiedlichen körperlichen Reaktionen: Antriebsschwäche, Schlafstörungen, zentraler Ermüdung und kongnitiven Einbußen. Zudem induziert der Neurotransmittermangel retrograd Störungen der HPT-HVLNNR- Achse mit daraus folgernder insuffizienter Stressreaktion. Es kommt zur Dysregulation der Glucocorticoidachse mit der Entwicklung eines funktionellen Cortisolmangels. 18,23,25,27 Schweregrad und Verlauf stressinduzierter Reaktionen sind von individuellen prädisponierenden Faktoren abhängig. So unterscheiden wir zwei Reaktionstypen: der normale Typus mit hoher Stresstoleranz und der pathologische Typus mit eingeschränkter Toleranz (Sickness-Typ). Letzterer zeigt neben zentraler Erschöpfung, vegetative und starke immuninflammatorische Begleitreaktionen. Zentrale Erschöpfbarkeit betrifft die körperliche und auch die kognitive Leistungsfähigkeit. Fatigue ist das auffälligste neurologische Symptom bei Blockade der HPT-HVL-Achse mit Hypocortisolismus. Weitere Symptome sind: Muskel- und Gelenkbeschwerden, Gewichtsveränderungen, Schlafstörungen, Reizdarmbeschwerden und Cephalgien. 3,4,5,6,7,9\ Neuroendokrine Veränderungen bei CFS / FMS\ Da bei Patienten mit FMS und CFS die Assoziation mit physikalischen und psychischen Stressoren häufig in den Mittelpunkt der Ursachenforschung gerückt wurde, hat man bei diesen Patienten verstärkt auf Störungen des autonomen und endokrinen Systems geachtet. So konnte gezeigt werden, dass bei FMS/CFS - Patienten die Fähigkeit adäquat auf Stress zu reagieren abgeschwächt ist, was soviel bedeutet, dass die zentrale Funktion des neuroendokrinen Systems, auf Stress mit der Ausschüttung von Glukokortikoiden und Katecholaminen zu reagieren, gestört ist. 3,4,5,6,7,11,24,25 Dieses erklärt sich zum einen durch die enge Verknüpfung und Kommunikation von HPA-Achse und sympatischem Nervensystem im Hirnstamm bei Reizeinwirkung. Zum anderen gibt es Hinweise dafür, dass psychischer Stress direkt Einfluss auf hypothalamische Kernbereiche nehmen kann. Ferner bestehen Interaktionen zum Immunsystem. Dopaminerge, serotinerge und adrenerge Zentren im Gehirn sind mit einem dichten Geflecht von Zytokinrezeptoren (hauptsächlich IL-1, IL-6 und TNF a) ausgestattet, andererseits verfügen Immunzellen über Rezeptoren für Hormone und Neurotransmitter. 5,6,17,20,24,25,26 So erklären sich Wechselwirkungen zwischen den zentralen Regulationssystemen des Körpers: ZNS / Autonomes  Nervensystem – Immunsystem – hormonelles System. Zentral oder peripher einwirkende Stressoren können die Ausschüttung von Zytokinen aus Immunzellen im ZNS und Peripherie induzieren und die HPA – Achse aktivieren, wodurch nachhaltig die Immunabwehr, die hormonelle Regulation und die psychische Befindlichkeit beeinflusst werden kann. Zudem bestehen Interaktionen der HPA-Achse mit der reproduktiven und der Wachstums- und Schilddrüsen-Achse. Beim chronischen Erschöpfungssyndrom (CFS) findet man fast immer eine Störung der neuroendokrinen Stressresponseachse im Sinne einer Dysfunktion. Der Cortisolspiegel ist erniedrigt, die Tagesrhythmik stark gestört. Auch ACTH ist niedrig, durch CRF-Gabe aber stimulierbar. Nach den bisherigen Erkenntnissen darf davon ausgegangen werden, dass der Hypothalamus im Zentrum der Funktionsstörung steht. Eine zentrale CRF - Blockade wird angenommen, infolgedessen ACTH und Cortisol erniedrigt sind. Diskutiert wird auch eine Rezeptor- Downregulation der CRF-responsiblen Organe Hypophyse und Nebenniere, die dadurch refraktär geworden sind. 3,4,5,6,13,14,17,18 Bei Fibromyalgie findet man ebenfalls häufig eine verminderte Cortisolproduktion und inadäquate HPT-NNR-Aktivierung unter Stressbedingungen. Zu den Endokrinopathien mit zentraler Fatigue ist auch die NNR-Insuffiziens des M. Addison zu rechnen. Das posttraumatische Stress-Syndrom wie das Übertrainingssyndrom gehen mit einem Hypocortisolismus einher als Folge einer hypothalamischen Blockade. Das Burn-Out-Syndrom führt häufig über eine chronische Aktivierung der adrenergen Stressachse zu einer Blockade der HPT-HVLNNR- Achse.\ Diagnostik des CFS / FMS\ Die Diagnose des CFS / FMS erfordert definitionsgemäß eine umfangreiche Ausschlussdiagnostik. Nach einer sorgfältigen Anamnese unter Berücksichtigung der Klassifikationskriterien, Ein- und Ausschlussdiagnosen (z.B. Krebserkrankungen, Autoimmunerkrankungen, chronische Erkrankungen von Herz, Lungen, Nieren, Magen-Darmtrakt und Blut, chronische Stoffwechselstörungen etc.) erfolgt eine gezielte abgestufte Laboranalytik. Dabei werden neben speziellen immunologischen und hormonellen auch toxikologische und immun-toxikologische Parameter untersucht. Zudem werden Nahrungsmittelintoleranzen bestimmt, die individuelle Suszeptibilität mittels Molekulargenetik definiert und der oxydative Stress analysiert. 3,4,15,16  Zur Diagnosesicherung des FMS müssen differentialdiagnostisch andere in Frage kommende Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis (z.B. PCP, Kollagenosen, Polymyalgia rheumatica etc.) ausgeschlossen werden. 3,4,12\ Literatur:\

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